用藥安全

美國食品藥物管理局（FDA）在1996年採快速審查的方式核准含有midodrine成分的降血壓藥物（ProAmatine），因為該藥品屬於治療緊急病況或已危急生命狀況的藥品。但是，廠商在藥品上市後仍必須進行上市後追蹤研究，以證明藥品的效益。但截至目前為止，FDA表示，並未收到任何廠商提供的上市後追蹤研究報告，因此，建議將藥品下架，但仍保留讓廠商補件的機會。 不過廠商於其網站上卻堅稱已經執行並完成FDA所要求的上市後研究，是FDA認為其研究報告不夠完整，進一步要求廠商再做額外的研究。但是廠商認為ProAmatine的獲利僅佔去年總收益的0.1％以下，但上市後研究的支出卻高達2千5百萬每元，因此，廠商已經決定在9月30日將該藥品自動下架。 我國衛生署目前核准含有midodrine成分之藥物為「培力邁妥林錠」，衛生署表示，將函請該廠商提供相關試驗或研究資料，再進行評估作業。    

英國大藥廠葛蘭素史克（GSK）研發的梵帝雅（Avandia），是治療第二型糖尿病的口服藥，作用是提高身體對胰島素的敏感程度。1999年，美國FDA核准它為處方藥，市場上的競爭對手是日本武田製藥的愛妥糖錠（ACTOS）。 2007年，美國心臟病醫師尼森（Steven Nissen）重新分析葛蘭素史克公布的臨床實驗資料，發現梵帝雅會提升心肌梗塞的風險，而第二型糖尿病本來就會提升罹患心臟病的風險。於是FDA專家小組決議：梵帝雅的仿單上必須加註警語。此外，葛蘭素史克有義務再進行臨床實驗，以確定梵帝雅的安全性。 這個消息讓梵帝雅的銷售量跌了一半以上：2006年，24億美元；2009年，7.21億美元。愛妥糖錠在2009年的營收，超過25億美元。 今年6月底，又有兩份關於梵帝雅與心臟病的報告出版，結論都對梵帝雅不利。 FDA藥品安全研究員葛蘭（David Graham）領導的團隊，分析了227,571份保險紀錄，發現服用梵帝雅的人，中風、心臟衰竭、甚至死亡的風險，比服用愛妥糖錠的人高19％。這份報告發表於《美國醫學會會刊》（JAMA ）。另一篇報告刊登於《內科醫學檔案》（Archives of Internal Medicine），結論是：梵帝雅會讓心臟病風險提高39％。 7月13～14日兩天，FDA專家小組開會，最後一個議案就是決定梵帝雅的命運。33位專家進行了冗長的討論後再投票：12位主張撤銷梵帝雅的許可證；10位認為應限制梵帝雅的適用情況，並在仿單上加註更詳細的副作用資訊；7位認為在仿單上加註更詳細的副作用資訊即可；3位維持現狀；1位棄權。葛蘭素史克立即發布聲明，指出33位專家中，大多數（20位）認為應讓梵帝雅繼續銷售。 美國國會已經著手調查葛蘭素史克的責任。公司內部文件顯示，FDA批准梵帝雅為合格藥品時，葛蘭素史克正悄悄進行一個臨床實驗，比較梵帝雅與愛妥糖錠的療效。結果發現：梵帝雅會提升心臟病風險。葛蘭素史克高層估計，這個結論要是洩漏，2002∼2004年梵帝雅的營收損失將達6億美元，參議院的調查小組已把相關資料移交FDA。7月中，《紐約時報》披露了他們獲得的文件，指控葛蘭素史克隱瞞臨床實驗的發現，誤導大眾。 雖然葛蘭素史克對梵帝雅副作用的醜聞應付得左支右絀，但是這絕對不是公司的最大危機。即使生產愛妥糖錠的武田製藥，目前也坐立難安，因為愛妥糖錠的美國專利明年到期。就算梵帝雅是安全的藥，2012年專利權到期，利潤也會大幅縮水。 全世界的大藥廠都面臨同樣的問題：暢銷藥的專利權即將到期，又缺乏能創造同等利潤的新藥。最近10年，國際大藥廠研發出的新藥越來越少，主要靠購併維持利潤。人類基因組計畫（HGP）在1990年代激起的生技熱，2000年就退潮了。因為大家已覺悟：基因組科學是純粹的基礎科學。 梵帝雅事件反映的也許只是國際大藥廠的垂死掙扎吧。 資料來源：王道還，梵帝雅的風險。科學發展，第452期，第80頁    

近日媒體大幅報導藥物卡巴氮平(Carbamazepine)使用者徐先生受到藥害之新聞。此案例顯現出我國衛生主管機關確保民眾用藥安全的機制出了問題，尤其是在仿單標示外使用藥物(off-label use)上缺乏管理方面，不但無法保障民眾健康，民眾若不幸發生藥害更是求助無門！ 藥物安全監控機制失能！ 依據藥害救濟基金會的統計，95年起藥害救濟申請案件不予補償者中有近四成的是屬於off-label use，可見off-label use的使用在醫療界是普遍的情形，但缺乏安全監測。 以卡巴氮平為例，卡巴氮平的適應症雖為癲癇及三叉神經痛、腎原性尿崩症及雙極性疾患（躁鬱症）等適應症，但依據許多醫學文獻證實，卡巴氮平在治療神經痛及疼痛都有很好的效果，由於卡巴氮平單價便宜，許多精神科、內科、牙科、骨科醫師都會作為off-label use。根據研究顯示，在台灣卡巴氮平的藥物的處方有2/3為off-label use；在基層診所開立此種藥物近8成屬off-label use。 近幾年來藥害救濟的不予救濟個案原因屬off-label use者，卡巴氮平佔了一半。 2004年4月中研院的研究發現帶有白血球抗原基因型（HLA-B*1502）者，服用_卡巴氮平_引起史帝文生-強生症候群的機率會比較高，而台灣人約有5％的民眾帶有此一基因，因此，使用卡巴氮平藥物發生史帝文生氏強生症候群/毒性表皮溶解症之嚴重藥物不良反應機率為歐美國家30倍。 面對這樣的事實，6年來，衛生署沒有重新評估_卡巴氮平對國人是否安全，也沒有提出配套，_卻僅是發出警訊、要求在密密麻麻仿單上加註的警語，衛生署嚴重失職！此外，衛生署在今年5月20日發出的新聞稿指出：含卡巴氮平之藥品臨床效益仍高於風險，高危險群宜進行基因檢測。但是，誰是高危險群？在off-label use的情況下，醫師根本不會叫病患去做基因檢測，民眾還是受害！故衛生署重新檢討此藥物使用於off-label use的適當性。 仿單標示外使用(off-label use)藥品健保不給付，簡表申請可以偷渡！ 再者，健保並不給付off-label use用藥，然基層診所是用簡表申報，並不需申報藥品品項，因此健保局根本無法得知診所開立的藥物是不是屬於off-label use，導致民眾還是可以輕易地拿到off-label use的藥物，例如卡巴氮平。因此健保局應加強對藥物給付的審查，儘速討論簡表申請的管理辦法，避免健保資源的浪費，確保民眾健康！ 仿單標示外使用(off-label use)藥品是合法使用，發生藥害卻要民眾自認倒楣！ 更諷刺的是，衛生署認定醫師依據醫學證據開立off-label use是合法行為，但民眾遵從醫囑服用藥物，發生藥害後，卻連最後的救濟管道都沒有，只能自行承擔其後果。從94-98年即有299件無法得到藥害救濟，off-label use就有101件，佔了34％。 藥害救濟法之立法目的，即在保障正當使用合法藥物而受害者獲得及時救濟，按我國醫療法規，醫師可以合法開立off-label use處方，但民眾按醫師處方用藥，卻被藥害救濟認為「非合法使用藥物」，顯不合理。 因此，為確保民眾的權益，黃淑英委員已於今年5月18日提出藥害救濟法修法草案，希望未來因醫師開立off-label use處方服藥而發生藥害的民眾，均能獲得藥害救濟，而不應由民眾自行承擔其後果。黃淑英委員並呼籲朝野能共同支持修法，盡速通過藥害救濟法修法草案，以確保民眾的權益！   資料來源：黃淑英立委國會辦公室新聞稿    

衛生署發佈新聞稿指出：西雅圖華盛頓大學的流行病學調查追蹤了161,806位50-79歲服用氫離子幫浦抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）藥品的婦女8年，結果發現該類藥品與骨折風險有相關性，尤其是脊椎和手腕部位的骨折。另外在美國哈佛醫學院的的調查研究中，也發現該類藥品有增加74%感染桿菌的風險。 衛生署核准PPI類藥品許可證，包括rabeprazole成分（2張）、esomeprazole成分（4張）、omeprazole成分（25張）、pantoprazole成分（7張）、lansoprazole成分（10張）。衛生署曾於96年12月14日發布新聞，提醒醫療人員及病人，這些藥品較常引起的不良反應包括：頭痛、腹瀉、腹痛、腹脹、噁心/嘔吐，也曾有肝臟疾病患者服用該藥品後出現腦病變之經驗或肝衰竭等。另外有研究顯示「氫離子幫浦抑制劑」可能引起心臟方面之不良反應，惟其關聯性尚未確認。醫師為病人處方該類藥品時，宜小心評估病人之用藥風險。 資料來源：衛生署新聞稿    

最近在藥物動力學領域裡再度興起一股有關性別差異的討論，也就是女性和男性身體對各種藥物會產生怎樣不同的反應與作用，許多研究人員都已經提出相當多證據來支持性別差異的論點，其中最典型的例子就是麻醉藥。 美國杜克大學（Duke University）在1999年時曾經對一份研究報告進行評估，結果發現以一般全身麻醉的狀況而言的話，相較於男性，女性較容易從麻醉中醒來，這表示在手術中女性需要的麻醉劑量應該要比男性多。另外也有研究發現在麻醉劑退去後，女性出現噁心、嘔吐等副作用的比例較男性高。 過去研發藥物的臨床試驗通常都以男性受試者為主，試驗結果則直接套用在女性身上；但是，過去的研究發現，即便控制體重的變因，麻醉效果從女性身上退去的時間較男性快兩倍，女性使用麻醉藥品所出現的副作用也較多。這樣的性別差異是藥物臨床研究者，甚至是藥品行銷人員都應該要注意的。 為了確保新藥研發也會注重女性用藥者的權益，美國食品藥物管理局（FDA）在1993年推行了兩項重要政策：一、FDA研擬了一份正式的臨床試驗指引，其中強調臨床試驗應該要納入一定比例的女性受試者，且應有性別分析，以瞭解藥物的作用與效益是否有性別差異。二、FDA撤銷了1977年規定將女性排除在臨床試驗外的政策。 女性和男性的生理結構、機能不一樣，因此，在使用藥物時也可能出現不同的反應，除了女性體重較輕之外，研究人員也提出許多看法來解釋這些性別差異，包括：吸收藥物、代謝藥物的差異、肝臟酵素的影響、性荷爾蒙等。這些差異都有可能導致女性在服藥後出現較多副作用。此外，藥物臨床試驗的設計應該要能確保男性和女性用藥者的安全，但是，光是將女性納入臨床試驗是不夠的，在後續的資料使用、分析、應用時也應該要隨時注意性別所產生的影響。 資料來源：The World Anesthesia Drug Market        

美國一個獨立的學術研究機構使用一項新的分子診斷技術，在葛蘭素藥廠（GSK）製造的羅特律（Rotarix）輪狀病毒疫苗中發現外來的病毒，顯示該疫苗可能遭病毒污染；美國食品藥物管理局（FDA）和葛蘭素藥廠的研究人員也已經證實第一型豬環狀病毒（porcine circovirus 1, PCV1）在疫苗製造的初期就已經存在。因此，FDA建議醫師暫停使用Rotarix，而FDA也正在瞭解病毒的來源和組成。 FDA表示目前沒有證據顯示遭受第一型豬環狀病毒污染的疫苗有安全上的疑慮，亦即遭到污染的疫苗應該沒有危險性，因此，FDA並沒有建議對接種Rotarix的孩童進行後續追蹤。  Rotarix是用來預防腸病毒的疫苗，目前市面上除了Rotarix之外，另一個經FDA核准的疫苗為默沙東藥廠（MERCK）製造的輪達停口服活性五價輪狀病毒疫苗（RotaTeq）。雖然FDA建議暫時停用Rotarix，但是仍認為應該繼續接種RotaTeq。由於Rotarix必須注射兩劑，RotaTeq則必須注射三劑，若兒童已經接種了一劑Rotarix，則應再接種兩劑RotaTeq。 FDA在4-6個星期內將會召開諮詢委員會，討論有關腸病毒疫苗的建議事項。 我國食品藥物管理局（TFDA）表示，衛生但單位正在積極彙整相關研究，也要求GSK儘速提供所有相關資料，以評估其風險及效益，屆時將公布評估結果。在評估未有結果之前，提醒醫師此疫苗安全資訊。 相關資訊：衛生署新聞稿