用藥安全

日前美國總統川普在國情咨文演說表示支持共和黨推動的「試用權」(Right-to-try)，即讓末期病患可以使用尚在人體臨床試驗中藥物。去年夏天，美國參議院已經通過該項法案，目前眾議院正面對龐大的此立法壓力，因為病人安全倡議團體包括「Public Citizen」等，將這法案稱之為「假希望法案」(False Hope Act)， 將病患置於一個危險的、未知的道路上。   2016年4月台灣在沒有社會充分的討論及把關下，已悄悄地修正「人體試驗管理辦法第三條之一」給予特定病人「試用權」。亦即，准許醫師在進行細胞療法人體試驗時，可針對危及生命或嚴重失能，且國內沒有可治療藥品或醫療技術的特定病人，另訂「附屬計畫」，替患者進行細胞治療。此計畫是由醫院或醫師提出，非由需求者提出，且完全沒有監測的機制，在給予「一絲希望」善意的出發點下，是否會衍生以「利益」為前提的道德風險，令人擔心。   什麼是「試用權」？它和既有的「恩慈療法」有何不同？ 給民眾使用的藥物一定要完成人體臨床試驗，經政府的核准才可上市。通常藥物的臨床試驗分4期，在進行臨床試驗前，先有動物試驗，以後進行第一期測安全性；第二、三期測安全性及有效性；第四期為上市後以安全性為主的監測。   由於藥物審查的時間冗長，有些末期病患無法即時取得藥物，因此許多國家都有所謂的「恩慈療法」(passionate use)，允許病患使用尚在第二、三期的臨床試驗藥物，保障其生存的可能。   為了保護病患，美國FDA必須在「恩慈療法」的原則下，核准每一個是試驗藥物的使用，包括有足夠的安全及有效性證據、藥物所可能產生的風險必須小於病患罹患該疾病可能產生的風險；同時，也確保病患的知情同意權--包括監視與通報嚴藥物不良事件。   試用權是讓末期病患可以自費使用甫通過第一期臨床試驗藥物而不受FDA嚴格的監督。因為第一期是安全性的試驗，通常人體試驗人數很少(10─80人)，而且多為健康的人(少為特定疾病的人)。基本上其安全性尚未完全確立，且其藥效也僅止於動物試驗。   因此，正確地來說，這並不是「死馬當活馬醫」的概念。死馬當活馬醫的「醫」基本上是一個安全、有效的，而不是一個試驗性的醫療行為。   試用權的支持者認為這是人道主義行為，沒有其他希望的人值得採取甚至是有風險的治療方法，且不應有太多的官僚介入。但是，新藥可能具有導致痛苦和痛苦增加，死亡加速或死亡延長的毒性，而且生活品質不會提高。我們沒有理由讓無數的病患置於可能很小的益處，但巨大的風險中，且沒有適當的安全保護機制。即使患有嚴重或危及生命疾病的患者也應該免受不必要的風險。   在美國，早在2007年哥倫比亞上訴法院就已經駁回這樣的訴求，他們認為：病患沒有權利使用一個可能有毒而且沒有被證實有益的藥物。   擁護該法案的人認為，FDA阻止了數千計的嚴重疾病病患使用有奇效療法的機會。但這是錯誤說法，事實上，送審恩慈療法的藥物中，有超過99%的藥物被核准，而且在某些緊急的狀態下，審查時間可縮短至2-3天。真正阻礙病患使用藥物的是藥廠，他們擔心嚴重不良反應的監測會影響正在研究的藥物的進行，進而影響投資者的意願，常使用各種正當/合法的理由排除病患進入恩慈療法，而使得他們無法使用這些試驗藥物。有證據顯示，製藥公司比FDA拒絕更多的醫生應用申請。   依據2017年美國政府責信辦公室(the Government Accountability Office)的報告， FDA已經採取了簡化藥物審查機制，並促進病患使用實驗藥物的可近性。如果國會能夠立法進一步改善，而不是削弱藥物審查機制，病患能獲得更加完善的服務提供。     編譯來源：STAT(2018.01.16)    

懷孕晨吐是懷孕期間最常見的現象之一。通常，懷孕婦女的孕吐如不能用非藥物療法改善，醫師會處方主成分pyridoxine-doxylamine的藥物來緩解噁心。目前此類藥物在台灣有「舒孕膜」及「免孕吐膜」。然而，去年年初，學者發表了一個以前未發表的研究指出，這種藥物療效是有問題的。   加拿大多倫多聖米迦勒醫院的家庭醫生兼研究員Persaud博士最近在“ PLOS One ”雜誌上發表了這個已有40年歷史而從未發表的研究。這項研究是已經歇業的梅里爾-國家實驗室的科學家在70年代進行療效的試驗。它測試pyridoxine-對於2300多個正在經歷晨的孕婦的影響。雖然該研究的結果當時尚未公佈，但是顯然地加拿大衛生部和美國食品和藥物管理局（FDA）都使用這些數據核准了pyridoxine-doxylamine作為防晨吐藥物的上市。   然而，Persaud博士指出，該研究如何進行以及如何分析結果存在一些缺陷。這些因素引起了關於這種藥物的療效的問題。   因為這個論文的發表，加拿大家庭醫師期刊表示他們同意Persaud博士的看法，並且不支持pyridoxine-doxylamine做為第一線用藥。   但是，由於藥品下架通常是因為「安全」的問題，因此，pyridoxine-doxylamin因為「無效」而下架是比較不可能的。   研究的缺陷 來自1,599名婦女的數據顯示，與安慰劑相比，所有其他七種藥物治療組顯示孕吐減少，pyridoxine-doxylamine的降低幅度最大，為14％。然而，Persaud博士發現了一些矛盾，他挑戰研究結果，指出： ── 研究只有摘要結果，沒有最終結果。此外，結果數據僅適用於安慰劑組中37％的女性 ── 即使審判只持續了一個星期，也有許多的參與者未能完成。研究人員用來── 評估孕吐症狀的方法也是模棱兩可 ── 1975年食品和藥物的一封信，命令排除30名研究參與者; 信中提到“沒有病人訪問時的數據記錄”   Persaud博士無法聯繫任何原來的研究人員，而許多調查人員已經離開人世。不過，他認為他的發現提出了pyridoxine-doxylamine治療晨吐症的功效的問題。    PYRIDOXINE-DOXYLAMINE的歷史 pyridoxine-doxylamine於1956年首先由美國食品及藥物管理局（FDA）於1956年以Merrell Dow生產的Bendectin品牌獲得批准。該藥成為孕吐的主要治療方法，被全球超過3300萬名婦女使用。   在1983年Bendectin被自動撤回，因為有人指控這是導致出生缺陷的原因。然而，FDA的審查結論是“沒有足夠的證據表明Bendectin與出生缺陷風險增加有關”。   2013年FDA再次核准加拿大製藥公司Duchesnay Inc.的pyridoxine-doxylamine 以Diclegis品名（加拿大Diclectin）上市。   沒有發表的研究為何會被發表？ 美國有一個計畫名為「RIAT」（restoring invisible and abandoned trials）。RIAT的目的是鼓勵『被資助的研究機構或廢棄試驗的研究者發表（在未發表的試驗的情況下）或正式修正或重新發布（在報告錯誤的情況下）他們的研究』。而Persaud博士發表的論文，就是在這個計畫下，分析36,000多份FDA的文件，包括原始的研究報告，協議和研究結果的總結，還原了40年前pyridoxine-doxylamine研究的真相。     編譯來源：Meidcal News Today Jan. 19, 2018; Jan. 5, 2017        

安舒疼（Advil）和莫疼錠（Motrin）是不需要處方籤、普遍使用的止痛及退燒藥。其主有效成分布洛芬（ibufrofen）在昨日發表的一項研究中被指出，對年輕男性睾丸有負面影響。持續服用一般運動員使用劑量的布洛芬時，有些年輕年男子會發生激素狀況。這種情況與生育力下降有關。   這項新研究是針對孕婦開始的一項研究的延續。   法國和丹麥的研究團隊一直在探索三種輕度止痛藥：阿司匹林，對乙酰氨基酚（也被稱為撲熱息痛和泰諾）和布洛芬對於孕婦健康的影響。   他們幾篇早期的實驗論文指出，妊娠期間服用這三種溫和藥物都可能會影響男嬰的睾丸。   睾丸不僅產生精子，它們分泌睾丸激素，主要是雄性激素。   哥本哈根大學醫院神經科高級科學家David M. Kristensen解釋說，所有這三種藥物都是“抗雄激素的”，這意味著它們會破壞男性荷爾蒙，甚至增加了男嬰生出先天性畸形的可能性。   於是他們把調查的重點放在了效果最強的布洛芬上，想知道成年人會發生什麼？   研究作者Jégou說，布洛芬是在比賽之前，運動員為了防止疼痛常常服用的藥物，包括奧運選手和職業足球運動員在內。常規使用布洛芬等的運動員是否會有健康的影響？   研究小組招募了31名年齡在18-35歲之間的男性志願者，其中14人每天服用布洛芬兩次，一次600毫克。這是許多專業和業餘運動員每天服用的劑量，也是仿單上每天使用劑量的上限。其餘17名志願者被給予安慰劑。   對於服用布洛芬的男性來說，在14天內，刺激睾丸產生睾丸激素的黃體生成激素增加23%，與此同時，睾丸激素與黃體生成激素的比例下降，顯示因為布洛芬的作用，產生了代償性性腺機能減退症，使睾丸功能失調，無法反應黃體生成激素的刺激。   Jégou說：對於那些短時間使用布洛芬的少數研究參與者來說，“這些效應是可以逆轉的”。但是，長期服用布洛芬的健康效果是否可逆是未知的。   生育專家Drobnis教授指出，很多藥物上市前很少對男性的生育力作影響分析。市面上有些藥物對男性生殖系統特別有害，包括睾丸激素，鴉片類藥物，抗抑鬱藥，抗精神病藥，免疫調節劑，甚至是胃藥好胃明（Tagamet）。然而，醫師或藥師處方這些藥物時很少提及這些不良反應。    她認為，這項新研究雖然很小，但是“重要”，因為布洛芬是最常用的藥物之一。   雖然新的研究表明布洛芬破壞了健康年輕男性的生殖激素，但她認為在低生育力男性中可能會有更大的負面影響。   非處方藥物產商的消費者保健產品協會的發言人Tringale 表示：「這些產品中有效成分的安全性和有效性已經得到充分的證明，並得到數十年的科學研究和實際使用的支持。但是，我們也支持並鼓勵持續的研究與發現，並持續消費者的教育，以幫助確保安全使用OTC藥品」。   編譯來源： 1. Ibuprofen alters human testicular physiology to produce a state of compensated hypogonadism 2. CNN (2018.01.09)        

丹麥一項長期且大型的研究發現，服用現代避孕藥配方的女性，和一些從未服用的女性相比較，得乳癌的風險增加了20%。   英國醫學期刊發表一項研究，作者Lina Morch醫師用11年的時間收集近兩百萬件15-49歲丹麥女性的避孕資訊，研究發現現代新配方的避孕藥，不論是雌激素和黃體素的複方、只有黃體素或含黃體素的子宮環，都有乳癌的風險。   Morch醫師指出持續服用避孕藥5年以上，會增加得乳癌的風險。服用避孕藥不滿一年，則無風險。   1990年代，美國食品藥物管理局因為乳癌的風險，把高劑量的雌激素(estrogen)撤離市場。第一波避孕藥雌激素的劑量高達150微克，撤離市場的則是高於50微克以上。現金大部分藥丸含15-35微克的雌激素和黃體素(progestin，是一種合成黃體素)，幫助調整經期。   美國癌症團體的策略主管Mia Gaudet醫師表示，1990年代改變了避孕藥的配方，希望能夠減低乳癌的風險。從這個研究資料來看，並非如此。   但專家仍謹慎地認為，女性因服用避孕藥罹患乳癌的絶對風險仍然很低。主導英國艾伯丁大學研究團隊的Phil Hannaford教授指出，避孕藥的小風險需要和它的益處相比較，除了預防懷孕、減輕經痛和月經過多，根據今年美國婦產科期刊的發表，避孕藥亦可以減低日後卵巢、子宮內膜和大腸直腸癌的風險。這些保護的好處，在女性停止服用後似乎仍持續30多年。   過去的研究也顯示，服用現今避孕藥所增加乳癌和子宮頸癌的風險，在停止服用後約5年後就會消失。   2012年女性健康期刊也指出避孕藥減低阿滋海默症(Alzheimer's disease)的風險，在認知測驗中，服用避孕藥的女性得分比從未服用的人高。即使停止服用多年後，依然如此。    大部分女性在10多歲至30幾歲之間使用混合式的避孕藥，這個年齡層中，得乳癌的絶對風險非常低，乳癌大部分發生在40歲以上的女性。有些建議女性在40歲的時候改變其避孕方式，如ParaGard子宮環、 避孕海綿、殺精劑和保險套等，因那是乳癌整體風險開始增加的時候。    專家建議女性應和其醫師或婦科醫師討論避孕的選項，在開始或停止服用荷爾蒙前，先了解其益處和風險，充分掌握資訊後再決定。      編譯來源：Daily Mail(2017.12.12)    

美國預防醫學權威機構再次表示，停經後婦女應該避免使用荷爾蒙替代療法(HRT)。   本月12日美國預防性服務專責組(American Preventive Services Task Force)發表報告，堅持原先的建議：已經停經的女性應該避免使用雌性荷爾蒙來預防骨質疏鬆症或糖尿病。   2012年專責組開始建議年停經後婦女停用荷爾蒙替代療法，每四年更新一次建議，以確保反映最新的醫學證據。   在其證據審查中，審議了18個臨床試驗的結果，其中包括4萬多名婦女。所有的證據表明，雌激素和黃體素組合治療會增加老年婦女罹患乳癌和心臟病的風險，而單用雌激素會增加中風、血栓和膽囊疾病的風險。   該諮詢建議涵蓋了所有荷爾蒙替代療法，亦即所有含有雌激素或雌激素/黃體素混合物的藥丸或貼片。   專家們總結表示，這些風險超過了荷爾蒙療法在預防骨質疏鬆和糖尿病方面的益處。   工作組主席Grossman醫師說：「基本上，我們得出的結論是服用荷爾蒙來預防慢性病沒有整體效益……是有一些好處，但我們相信這些潛在的好處被壞處蓋過，基本上沒有淨利益。」   然而，更年期婦女可以短期使用荷爾蒙替代療法治療熱潮紅和陰道乾燥等症狀。由於長期的健康風險，醫生們需要非常謹慎，通常會建議最短的時間內使用最小的劑量。   1960年代雌激素的荷爾蒙替代療法開始在市場行銷，它被吹捧為永遠保持女性魅力的一種方法。因會引起子宮內膜癌，而銷量大減。1980年代，開始發現一些潛在的好處，例如預防骨質疏鬆症。   2002年毀譽參半的婦女健康倡議(WHI)研究出來了，徹底地打擊了荷爾蒙替代法。專責組更新建議的審查包含了來自WHI研究的最新長期追蹤數據。   然而，明尼蘇達州Faubion醫師對工作組的建議有意見。Faubion醫師說：「我認為這個報告會驚嚇女性……即使那些有症狀，可以使用這種療法的人，也會因為害怕而避免使用，例如：並不適用於45歲(或以下)的早期或過早停經的婦女。如果她們不去使用，那麼會對這些女性健康產生實際上不良影響。」     編輯來源：Journal of the American Medical Association、Health Day News(2017.12.12)    

當身體在懷孕時遭逢巨大的改變，意味著女性服用的藥物劑量是有問題的，懷孕時藥物的使用就像是一個巨大的黑盒子。在台灣每年有20萬的女性生小孩，這些女性中有許多人在懷孕時會服用藥物，但對於懷孕婦女本身或是胎兒的發育是否有影響，其相關實驗卻少之又少。   因為懷孕將會對女性身體產生極大的改變，讓懷孕婦女使用標準劑量的藥物，就算是該藥物是安全的，也都可能沒有效用，例如：藥物的吸收可能會因為懷孕期間的孕吐而影響；懷孕期間，胃的消化速度會變慢，子宮會壓迫到消化系統。   當你服用藥物時，這些被服用的藥物是經過精密的設計，以特定的濃度在消化系統的某個特定點、特定時間被吸收完成，而懷孕可能會減緩整個速度，而使得藥物錯過了那個最佳吸收點。   但是為了保護胎兒，懷孕婦女常不會進入人體實驗，以致於無法瞭解及掌握懷孕婦女健康的需求。如何兼顧胎兒及孕婦的安全而進行孕婦的研究，是目前急迫的課題。     編譯來源：Stat News(2017.12.05)