用藥安全

科學家們終於發現了為什麼過去常用於快速治療孕吐的藥物—沙利竇邁(Thalidomide)—會導致成千上萬嬰兒出生時出現嚴重缺陷。    沙利竇邁曾經是一個家喻戶曉的名字，但在1950-60年代許多婦女在服用該藥後流產或生下了四肢缺失或畸形的嬰兒。幾十年來，沒有人知道為什麼沙利竇邁會導致嬰兒四肢缺陷。   1980年代這種藥物後來被重新用於治療某些癌症、麻風病和狼瘡，而最近科學家們發現這種藥物會干擾轉錄蛋白(transcription proteins)，這些轉錄蛋白可以關閉對肢體發育至關重要的基因，導致嬰兒四肢缺陷。這個發現讓科學家有重新研發此藥物用於其他治療的可能。   沙利竇邁事件 沙利竇邁於1957年首次出現在德國西部，它被用於治療焦慮、失眠、胃部不適和緊張。此藥後來也很快就用於治療孕吐，尤其是噁心，並成為了非處方藥物。不過，沙利竇邁的危險很快地就被發現。   當這種藥物在西德被廣泛服用後，就有5,000到7,000名嬰兒出生時患有畸形的腿和手臂，這種症狀稱為海豹肢症(phocomelia)。有些人沒有胳膊或腿、肢體極短、手部或腳部畸形或者身體部位未發育完全以致於看起來像是腳蹼。    世界各地約有10萬名嬰兒在出生時有同樣的病情。西德嬰兒佔了40%，其他國家存活的的嬰兒則佔了50%。 在英國，在1957年至1960年代初期，出生了2000名所謂的沙利竇邁嬰兒。成千上萬的婦女在1950年代末和1960年代初期流產，這種現像也歸因於這種藥物。    到1962年，藥物引起的恐怖事件廣為人知，並開始從貨架上消失。 美國食藥局的Frances Oldham Kelsey曾監督沙利竇邁的病例並將其從市場上撤下，後來被譽為女英雄。儘管如此，該藥物的美國製造商Richardson-Merrell仍設法將樣品突破Kelsey的監管，以進行藥物測試。 經銷商申請六次，但由於沒有充分證明其有效和安全，因此被拒絕。    老藥新用 雖然沙利竇邁被禁止治療孕吐，醫生們發現它對治療麻風病有一定的效果，並且在1980年代重新用於治療叫做多發性骨髓瘤的癌症，阻止血管增生來防止腫瘤發展。    這一發現使沙利竇邁重獲新機，這表示它可以成為抗癌的有力工具，但其神秘而令人毛骨悚然的副作用—先天四肢缺陷仍然是使用和開發更多相關藥物的障礙。    近年來，Dana Farber癌症研究所的Eric Fischer博士實驗室的研究人員試圖開始清除這一障礙。他們擴展了以前的工作，發現了沙利竇邁對遺傳物質的確切作用。    在台灣，目前沙利竇邁被核准用於治療多發性骨髓瘤、痲瘋性結節性紅斑或作為抗癌藥的原料。近來國家衛生研究院曾研究此藥對肝癌的治療效果，但目前尚未有結論。   沙利竇邁導致四肢缺陷的原因 Fischer博士和哈佛大學科學家等人發現，沙利竇邁損害了會控制某些基因表達的蛋白質，包括SALL4，一種對妊娠期間嬰兒四肢發展很重要的基因。他們找到有SALL4基因缺陷的人，發現沒有服用沙利竇邁但有SALL4基因缺陷的人，他們的缺陷與沙利竇邁嬰兒極為相似。   Fischer博士表示，了解這些將有助於更好地了解沙利竇邁如何影響多種基因，並可能為新的藥物使用方法鋪路。 科學家們知道沙利竇邁導致出生缺陷的部分原因，他們可以重新配製一種類似的藥物，它具有相同的抗癌作用，而不會產生有害影響。    Fischer博士的實驗室由美國國家衛生研究院(NIH)、達蒙‧魯尼恩癌症研究基金會、諾華製藥公司(Novartis)等機構投資了大量資金，用於開發新的治療策略。這些策略與沙利竇邁的作用機制相同，稱之為「標靶蛋白質降解」。目前他們正在了解與開發沙利竇邁相關藥物。   編譯來源： * Daily Mail(20180803) * _Thalidomide promotes degradation of SALL4, a transcription factor implicated in Duane Radial Ray Syndrome. eLife 2018;7:e38430 DOI: 10.7554/eLife.38430_        

最近一篇美國西北醫學中心的研究發現，每天服用一次阿斯匹靈的男性罹患黑色素瘤的風險比男性非服藥者高近兩倍。在女性身上則沒有發現風險增加的現象。   一直以來，阿斯匹靈被認為可以降低胃癌、結腸癌、前列腺癌及乳癌風險，而且過去部分研究更指出只有男性服藥者風險降低，女性服藥者風險是增加的。對於這樣的差異，研究作者Nardone認為可能是因為研究方法不同所致。   研究蒐集了195,140名有跟沒有服用阿斯匹靈的人的醫療紀錄，並將服用阿斯匹靈的人歸為實驗組，沒有服用阿的歸為控制組。研究對象年齡在18-89歲之間，且都沒有罹患黑色素瘤的紀錄。實驗組有1,187人，他們在2005-2006年間每天服用一次81-325毫克的阿斯匹靈至少一年，在2006年以後被追蹤五年以偵測是否有罹患黑色素瘤。實驗組有2.19%的人被診斷有潛在的黑色素瘤，而控制組則只有0.86%。研究再對實驗組及控制組做性別分析，發現實驗組男性的黑色素瘤風險是控制組男性1.83倍。   研究團隊表示，在所有可能的原因中，服用阿斯匹靈男性的風險較高的原因之一可能跟男性比女性擁有較少的保護性「酵素」有關，如：保護暴露於氧氣中的細胞的「超氧化物歧化酶(superoxide dismutase)」或是催化過氧化氫轉化為水和氧氣的「過氧化氫酶(catalase)」。男性擁有較少保護性酵素可能導致體內有較多因氧化造成的細胞損傷，可能進一步導致黑色素瘤。   研究作者Beatrice Nardone表示，有鑑於服用阿斯匹靈的人很多且可能影響服藥者罹患黑色素瘤的風險，患者及醫療人員應留意男性服藥者的黑色素瘤風險。並應教育患者對日曬、避免使用曬黑床的知識及鼓勵他們，特別是皮膚癌高風險者，諮詢皮膚科醫師做檢查。但是，這並不代表男性應停止用來降低心臟疾病風險的阿斯匹靈治療。   編譯來源：Eurekalert(2018.05.03)        

維也納Basel大學的研究專家發現，傳統中醫一個時常用到的藥用植物-吳茱萸，其中的成分會引發心律不整。   由吳茱萸提取出來的成分，在中醫裏運用在不同的症狀，如頭痛，噁心，嘔吐，月經不適及口腔潰瘍。   Matthias Hamburger教授領導的Basel大學團隊結合維也納的藥劑師和毒物專家，調查吳茱萸粹取物的影響。   由吳茱萸分離出來的自然成分：去氫吳茱萸dehydroevodiamine(DHE)和荷蒂芸香胺hortiamine, 已被證實會很強烈地抑制心臟肌的鉀離子通道。這些通道被阻礙時，刺激心臟肌的過程會改變，引發嚴重的心律干擾-多型性心室心律不整TORSADE DE POINTES(TDP), 以及心室顫動，導致突發的心臟死亡。 圖示：吳茱萸     動物模式中的實証 荷蘭Utrecht 大學以狗做心電圖的研究，已証實注射DHE以後會產生嚴重的多型性心室心律不整。此模式一般用來做為藥物安全的測試。   進一步的調查顯示，這兩種自然成分即使在濃度很低的情況下，仍會引起心臟肌的變動，產生心律不整。一些由吳茱萸果實做成的茶品，也有這些成分。   對於一些可能引發心律不整的藥物，通常在開始服藥前，都會先做心電圖來檢視心臟。特別是已有心臟病的患者，更須檢測其風險。到目前為止，沒有任何臨床研究調查服用吳茱萸製成品以後，心律不整的案例。     重新評估安全 Basel大學的研究已顯示吳茱萸果實中DHE的成分含量很多。目前Hamburger教授也正在調查茶品中這些成分分佈的程度。「如果發現有DHE和hortiamine, 吳茱萸製成品的安全必須重新評估」   中醫的藥材和製成品在歐洲市場上大多未被管控，也可在互聯網上購買。Hamburger呼籲增加警覺，有關吳茱萸產品可能的毒性。他說，「另一個文化的藥用植物廣為流行時，意味著風險。這些植物可能包含很高的活性元素和副作用，如吳茱萸。所以，必須加強檢測這些風險，以保護大眾。」   編譯來源：Infoglitz(2018.05.02)        

近幾年來，施打流感疫苗一直被質疑有沒有效果。今年，2018的流感疫苗會有多大的效力？萊斯大學的一項研究預測，2018年秋季的流感疫苗(其病毒株跟2016年和2017年的疫苗一樣，是2015年首次出現的新H3N2)療效會降低，約為20%，這肇因於與疫苗生產過程中病毒發生突變。   決定疫苗施打效果的因素 每年的流感疫苗被設計用來保護人類免於其中一種乙型流感病毒和甲型流感病毒的兩株毒株，這兩株分別是H3N2與H1N1。H代表「血凝素(hemagglutinin)」，N代表「神經氨酸酶(neuraminidase)」，他們是兩個包覆流感分子的蛋白質。人類的免疫系統會依據H與N的序列找出目標進行破壞，而病毒則不斷改變這些蛋白質的氨基酸序列來侵入免疫系統形成的保護。   因此，疫苗有無效果就要看，首先，是否正確預測到將要流行的病毒株；其次，在生產疫苗過程中，病毒株有無發生突變。   多數疫苗製造是傳統的方法，以雞蛋來培養。但是在人體容易生存的病毒在雞蛋裡生長的並不好。特別是這個自1968年起就在人體中流動的H3N2。H3N2在雞蛋中複製時，為了適應雞蛋的環境會產生突變，因此製造出來的疫苗就無法產生正確的抗體來對付H3N2了。為了避免病毒有「適應雞蛋的突變」，現在許多藥廠改以哺乳類的細胞來生產疫苗。他們認為這樣生產出來的疫苗中病毒會和人體中的病毒較相似，因而比較有效。然而，這樣的論述需要有更多的實證。   如何正確預估疫苗的效力？ 幾十年來，科學家仰賴雪貂為實驗對象來評估流感病毒與流感疫苗會如何作用於人類身上。不過比起前三十年，過去十年對雪貂做的實驗被認為非常無法用來預測疫苗對人類的影響，而且原因不明。   萊斯大學使用一種稱為pEpitope的方法來評估疫苗的有效性，它是測量流感毒株基因序列的關鍵差異的計算方法。最近的研究顯示，此方法比過去使用雪貂為實驗對象的方法來得精準，pEpitope的方法能夠解釋77%影響人類疫苗有效性的因素。   2017-2018年季節性流感疫苗的效果的完成資料目前仍在匯集中，不過pEpitope已預測此疫苗對H3N2流感病毒的效用約是19%。美國食藥局在2017-2018年選擇了跟2016-2017年一樣的疫苗，部分原因是主要在流行的毒株是一樣的。在2016年，疫苗效用是20%，幾乎與當時pEpitope所預測的19%一樣。   Deem表示，很明顯地，過去十年疫苗毒株對雞蛋的適應已經影響了流感疫苗的效用，雪貂實驗也無助於預測因為適應雞蛋而產生的效果減低。雪貂的預測力僅有pEpitope方法的三分之一。   當他們檢視過去十年的資料模型，都得到同樣的答案。不管是用過去十年還是過去五十年的資料，他們的理論都是相當強大的。     編譯來源：Science Daily(20180419)        

醫師警告每個月月經來時的疼痛，服用止痛藥的習慣，對胃有風險，但仍有其他的選擇。   大部分的婦女，因為每個月一次的經痛而受苦。痛苦的強度不一，但五個人之間就有一個會痛得如心臓病突發。結果大多數人只好靠幾顆市面上的止痛藥來去除疼痛，有時要服用高達每個月7天，才能正常工作。   胃腸科醫師Sahil Khanna警告過分規律性的服用止痛藥，可能會導致將來有非常不舒服的健康問題，包括胃潰瘍、胃酸逆流和消化問題。   另一位婦科醫師Aparna Sridhar認為這個情況並非黑白分明，治理疼痛因人而異。當婦女有難以承受的經痛時，混合自然療法和止痛藥，通常也可能有效。   一般止痛藥的風險 Dr. Khanna指出胃腸科醫師都盡量避免如Advil類的藥物，每天最高劑量是4顆250毫克。任何超過兩個都有風險，特別是每天或每個月一直重複。服用太多，會有嚴重的胃腸副作用。特別是已經服用阿司匹靈、布落芬，抽煙或喝酒的病人。   普通副作用包括胃酸逆流、便秘和拉肚子、然而大部分的人並不知道是因為服用止痛藥的關係。最令人躭心的是胃腸潰瘍，可能十分的疼痛。胃潰瘍經年累月看不出來，如果自身無法復原，會流血經過腸子到糞便裏，令人擔心危險且疼痛。   此外，長期規律性地服用非類固醇消炎藥(NSAID)，如Advil, 可能降低血壓或血紅素到危險的程度，不可輕易忽視。因為這些病人會在無預警的情況下，快速失血，有時可能需要住院或進入加護病房。   Dr. Khanna指出每個病人需和其醫師衡量自身的風險，來決定如何處理狀況。有些醫師可能考慮平衡病人的胃酸，開如Omeprazole的處方，來治療胃酸逆流。不幸的是胃腸方面的選擇很少，只有戒煙戒酒和其他相關胃酸的。   Dr. Sridhar說她不會避免處方非類固醇消炎藥，但會看病人是否已經沒有其他選擇了。通常病人來找醫師尋求治癒時，大多已經試過所有的方法了。她認為服藥越少越好，但若在推薦範圍內，應該可以的。   其他選擇 經痛影響世界一半以上的人囗，令人驚訝的是，卻僅有非常少的研究和經費投入在探討。而一般止痛藥以外的任何自然療法，大多未經測試過。   Dr. Sridhar並不贊同給婦女放經期假。她以為需要幫助婦女先尋求更好的治療方法來解決經痛，而不是放假。   她指出雖然很多事情並未完全經由科學証明，但似乎仍有效果。如熱敷來溫暖骨盆地帶，可解輕疼痛。而飲食上增加維他命B1的吸收，只是傳聞，未有科學証據。   如果其他方法都無效，經痛仍然干擾每天的活動，可試服止痛藥，但一定以非藥品為優先選擇，然後最低劑量。如果無效，可以嘗試改變避孕藥。   最有效的治療選項且經臨床情境測試過的方法是運動，很多婦女做運動有助於減少止痛藥的劑量。     編譯來源：Daily Mail(20180406)        

根據一項新的系統性研究指出，市面上普遍用來治療過敏、流鼻水、鼻塞的成藥—抗組織胺，可能對男性不孕症有影響。雖然，研究者們以為這樣的關聯仍然需要更多的研究。但他們希望大家對過度服用過敏藥物，需有所警覺。   組織胺是免疫系統遇到威脅時，身體所製造的分子。組織胺的作用是以打噴嚏、癢或流眼淚的方式，試著把過敏原由體內移除，這是身體防衛系統的一部分。但有些人免疫系統過度反應，遇到花粉、寵物皮屑或灰麈等，刺激組織胺製造出過多的打噴嚏、流淚。   抗組織胺是減輕這些症狀最普及的藥品，服用的範圍從花粉熱到風疹塊、結膜炎和蟲咬。很多人服用抗組織胺來治療眼睛腫、流鼻水、鼻塞或皮膚癢。然而除了對付組織胺，抗組織胺也被發現會影響健康其他方面，如：造成夢遊、性功能和生育能力受損等意想不到的副作用。   抗組織胺減低動物精子品質 阿根廷實驗醫學和生物學機構的研究作者Dr. Carolina Mondillo做了一個系統性的研究，檢視過去40年來小型和大型的動物實驗研究，調查組織胺和生育能力的關係。   研究發現有幾個研究報導了，在雄性動物身上使用抗組織胺和睪丸功能受損的關聯。抗組織胺似乎干擾了睾丸中性荷爾蒙的製造，導致精子畸形、浮游力差或精子數量降低。   因為這些研究都是在動物身上進行的，而相似的研究在人類則非常有限，所以把這些發現延伸到人類身上仍有困難。   需要更多研究 一些專家認為過去幾十年來，人類的精子平均品質在降低，連結到普遍使用的藥物可能要負一部分的責任。另一方面，目前的證據仍然不足，不能確認抗組織胺對男性生育能力有害。   Dr. Mondillo指出需要更大規模的實驗，來評估抗組織胺對生殖和性健康可能有不好的影響。   英國食藥管理局(MHRA)發言人表示：「MHRA知道有研究指出抗組織胺成藥可能對男性生育力有負面的長期影響，但這個副作用還不是一個定論。然而，我們會持續審視在這議題上新的研究結論。」   編譯來源：Daily Mail